辅助材料鉴定：从何处着手？

简介

辅助材料（Ancillary materials, AMs）是细胞治疗产品生产工艺中的一个关键部分。然而，如何选择和鉴定辅助材料对于细胞治疗生产商来说是富有挑战且棘手的问题。例如，对各种辅助材料尚未制定明确的监管条例，这对细胞治疗生产商和辅助材料供应商都产生了监管模糊。同样，也没有单独的“辅助材料等级”生产标准，或任何标准化的合规要求，如辅助级、临床级、GMP级和无动物组分。鉴于上述这些原因，细胞治疗生产商很难确定特定辅助材料所需的鉴定方案。为了帮助澄清这些问题，本技术公告参考最近Cytotherapy出版的一篇论文¹，探讨了辅助材料鉴定的基本原则。

什么是辅助材料？

辅助材料（AMs）是细胞治疗产品的生产过程中所用的不构成最终产品的各种成分、试剂和材料。辅助材料包括细胞分选试剂和冻存液，以及诸如塑料制品和生物处理袋等一次性耗材。“辅助材料”这一术语并没有得到全球监管机构的认可，而且各地区的命名也不相同（例如，在欧洲，辅助材料被称为“原材料”）。

尽管辅助材料不会存在于最终产品中，但它们仍能影响产品的安全性、有效性和一致性。因此，对辅助材料的化学和生物学特性、以及它们对最终细胞治疗产品的影响进行仔细鉴定是至关重要的。

辅助材料需要哪种类型的鉴定？

“辅助材料鉴定”是指对一种给定的辅助材料的来源、特性、纯度、生物安全性和一般适用性进行鉴定的过程。辅助材料所需的鉴定过程取决于多种因素，包括辅助材料的类型、生产的细胞治疗产品的类型、以及生产过程中使用该辅助材料的阶段。因此，不可能提供一个适用于所有情况的“通用型”的鉴定流程。相反，生产商必须在基于风险评估，以及深入理解所适用的指导方针和监管条例的基础上，来设计其自己的鉴定方案。

虽然没有具体而明确的对辅助材料的监管条例，但美国药典（USP）的< 1043 >章节为制定适当的辅助材料鉴定方案提供了指南。这些方案应当着重于以下五个方面：（1）识别，（2）生产过程中的选择和适用性，（3）特征，（4）供应商的资格认证，以及（5）质量保证和控制。更多有关此方面的信息，请查阅美国药典（USP）的< 1043 >章节。

与辅助材料相关的风险水平将会影响必要的鉴定方案。USP< 1043 >章提供了一个基于风险评估将辅助材料分为四个等级的框架。对于第1级的辅助材料（低风险、高度鉴定），生产商可能需要交叉参考DMF（如果有的话），获得分析证书（CoAs），评估最终产品的去除率以及各批次之间差异的影响，并进行稳定性研究。对于第4级的辅助材料（高风险、低度鉴定），生产商需要进行上述所有流程，以及更多的鉴定流程：例如，确认关键的分析证书（CoA）上的结果，进行外源因子的检测，并与供应商一起将该辅助材料生产过程升级到cGMP级别。

以上所述只是对辅助材料鉴定的一个高度概述。更多详细信息，请参阅USP< 1043 >章节以及Solomon等人的论文¹。

细胞治疗生产需要什么“等级” 的辅助材料？

与普遍认可的观点相反的是，在美国，没有对用于细胞治疗的辅助材料有特定的等级规定。然而，对于细胞治疗生产商而言，在健全的质量管理体系和严格控制的流程下生产的辅助材料降低了其鉴定的负担。鉴于这个原因，最好是采用cGMP级别的辅助材料，或是经过审批的、免检的或获得许可的治疗产品或医疗设备。

但请注意，即使是使用经过审批的治疗产品作为一种辅助材料，也必须对其预期用途以外的其他应用进行验证。生产商可能不必重复辅助材料供应商在材料鉴定流程中已完成的各项测试，但他们仍然需要在生产过程中评估其稳定性和性能，以及各批次之间的差异对最终产品的影响。

生产商与AM供应商如何共同精简辅助材料鉴定的流程？

虽然辅助材料的鉴定最终是细胞治疗生产商的责任，但这项工作可以通过与辅助材料供应商的密切合作而变得更高效。供应商可以在很多方面协助生产商，例如，通过提供完整的质量文件、允许对其设施进行审核、提前通知生产商关于辅助材料的有效变更、准备和提交DMFs、以及提供更高级别的测试或定制的配方。Solomon等人对细胞治疗生产商和辅助材料供应商各自的职责做了明确的总结（表2）¹。

生产商应尽早与辅助材料供应商建立紧密的合作关系。如果双方之间有清晰的沟通，往往可以预测并解决与辅助材料使用有关的各种疑虑。Solomon等人综述了生产商和辅助材料供应商如何通过合作解决了质量或监管问题的几项案例（表3）¹。

总结

本文件只提供辅助材料鉴定的概述。为了更深入地探讨这些话题，请参考Solomon等人的论文，该论文从全球的角度综述了辅助材料监管的现状1。但请注意，生产商自身熟悉USP的< 1043 >章以及其他适用的指南至关重要，最好是在产品开发过程中尽早与监管部门直接进行接洽。